Virginie Efira inicia sua carreira em 1998 como apresentadora de televisão na Bélgica, seu país de origem, onde permanece até assinar contrato com a rede de televisão francesa M6, em 2003. Sua primeira experiência no cinema acontece em 2004, com a dublagem da versão francesa de Liz Wilson, personagem do filme Garfield. Após algumas participações em séries de televisão, obtém seu primeiro importante papel no filme Le Siffleur, em 2008. No mesmo ano Virginie se consagra no gênero da comédia com os filmes L’amour c’est mieux à deux e La chance de ma vie no ano seguinte. Após participar da adaptação teatral de Nathalie X, de Anne Fontaine, Virginie integra o elenco de Mon pire cauchemar, em 2011, ao lado de Benoît Poelvoorde e Isabelle Huppert, com a mesma diretora. Em 2013, interpreta uma mulher madura que seduz um jovem interpretado por Pierre Niney, em 20 ans d’écart. No mesmo ano estrela ao lado de astros como François Berléand em Dead man talking, Gerárd Depardieu em Les Invincibles e François Cluzet em En solitaire. Entre os papéis de Virginie Efira no cinema francês recente, pode-se destacar Une famille à louer com seu compatriota, Benoît Poelvoorde e Le goût des merveilles, assim como o thriller Elle, adaptação do romance Oh de Philippe Dijan, filme em que a atriz é dirigida pelo cineasta cult Paul Verhoeven.